Evidência de hemólise

• Reticulocitose que não é explicada por hemorragia ativa ou recente, correção recente de anemia por défice de vitamínico (B12 e B9), ferropénica nem suplementação com cobre, administração recente de eritropoeitina. Este achado pode estar ausente ou inadequado na presença de uma medula óssea incapaz de produzir novos eritrócitos (p.e. défice de ferro, vitamina B12, folato ou cobre, anemia da doença crónica, álcool, infiltração medular neoplásica, aplasia medular transitória, supressão da medula óssea induzida por fármacos), pelo que a sua ausência não elimina a possibilidade de hemólise. 
• Esferocitose
• Diminuição de haptoglobina (nota: um valor normal ou alto não elimina a possibilidade de hemólise, uma vez que se trata de uma proteína de fase aguda. Por outro lado, pode estar diminuída em situações como insuficiência hepática, trauma abdominal ou défice congénito)
• Elevação de LDH
• Hiperbilirrubinémia não conjungada / indireta
• Hemoglobinúria

Sinais / sintomas clínicos de hemólise incluem:

• Icterícia;
• Hepato / esplenomegalia;
• Alterações esqueléticas, por sobrecarga medular.

Perante um esfregaço de sangue periférico, poderemos orientar a etiologia do quadro:

• Esquizócitos: púrpura trombocitopénica trombótica ou coagulação intravascular disseminada
• Eritrócitos em gota: envolvimento da medula óssea
• Esferocitose: esferocitose hereditária ou anemia hemolítica autoimune
• Corpos de Heinz e bite cells: défice G6PD
• Eliptócitos: eliptocitose ou mielodisplasia
• Microrganismos intracelulares visíveis no esfregaço com gota espessa: malária ou babesiose
• Eritrócitos "fantasma" (aspeto transparente/tom mais claro): sépsis por Clostridium
• Acantócitos e células em alvo: doença hepática crónica
• Células em alvo: talassémia
• Células em foice: anemia falciforme
• Equinóticos: défice piruvato-cinase

Nota: considerar hemólise em doentes com anemia aguda ou crónica cuja causa (p.e. hemorragia) não seja evidente.

Em todos os casos de anemia hemolítica de novo, estes doentes deverão ser sinalizados à especialidade de Hematologia (na ausência desta especialidade, Medicina Interna), uma vez que a qualquer momento poderá surgir um agravamento súbito da anemia capaz de colocar a vida em risco. 

Microangiopatia trombótica - ver aqui abordagem

• Primária
  • PTT: perante uma forte suspeita, iniciar plasmaferese
  • SHU: o tratamento é de suporte e a antibioterapia está contraindicada
• Secundária
  • Coagulação intravascular disseminada: realizar transfusão de concentrado plaquetar (se contagem de plaquetas < 10.000 ou <50.000 e hemorragia), plasma fresco congelado (se TP ou aPTT > 1,5x normal), crioprecipitado (se fibrinogénio < 150 mg/dL) e concentrado eritrocitário (se Hb < 7 g/dL)
  • Hipertensão maligna: anti-hipertensores
  • Crise renal esclerodérmica: iECA (p.e. captopril) +/- outro anti-hipertensor. Evitar beta-bloqueantes. Pedir colaboração de Nefrologia.

Reação transfusional aguda: suspender transfusão imediatamente. Iniciar fluidoterapia (+/- vasopressores, se necessário). Providenciar tratamento sintomático. Contactar laboratório e averiguar compatibilidade. 

Aspetos relevantes a ter em conta na história clínica e exame objetivo

• Início de fármacos recentes
• Transfusões recentes ou realizadas nas 4 semanas prévias
• História de anemia hemolítica ou anemia inexplicada em familiares 
• Presença de cálculos biliares (pigmentados ou não)
• Esplenomegália: sugere patologia infecciosa, neoplásica ou congénita
• Urina escura/acastanhada
• Icterícia
• Infeção recente, febre: sugere hemólise direta do GV por parte do agente envolvido
• Válvula cardíaca prostética, sinais de estenose aórtica

Situações em que o teste de Coombs pode ser falsamente positivo

• Imunoglobulina ev.
• Imunoglobulina anti-Rh
• Globulina anti-timócito
• Daratumumab
• Elevação de imunoglobulinas séricas ou paraproteínas
• Transfusões recentes

Nota: doentes com evidência de anemia hemolítica devem ser vigiados para a possibilidade de desenvolverem complicações trombóticas, sobretudo nas seguintes entidades:

• Hemoglobinúria paroxística noturna
• Anemia falciforme
• Anemia hemolítica autoimune
• Esferocitose hereditária

Um resultado positivo no teste de Coombs indica que os eritrócitos se encontram revestidos por autoanticorpos e/ou proteínas do complementos, responsáveis pela hemólise.

O 1º passo consiste na estabilização do doente, excluíndo edema agudo do pulmão e insuficiência cardíaca e, por outro lado, realizando a sua hidratação. As transfusões devem ser evitadas e pode necessária a suplementação de folatos e vitamina B12. 

Anemia hemolítica autoimune

• Anemia hemolítica autoimune de anticorpos quentes: devem ser tidos em conta os seguintes diagnósticos
  • Idiopática
  • Distúrbios linfoproliferativos (p.e. leucemia linfocítica crónica, linfoma de Hodgkin)
  • Doenças autoimunes (p.e. lúpus eritematoso sistémico)
  • Infeções víricas (p.e. VIH)
  • Anemia hemolítica autoimune induzida por fármacos (p.e. penicilina, tuberculostáticos, quinina, metildopa)
• Anemia hemolítica autoimune de anticorpos frios: devem ser tidos em conta os seguintes diagnósticos
  • Idiopática
  • Distúrbios linfoproliferativos (p.e. leucemia linfocítica crónica, macroglobulinémia de Waldenström)
  • Infeções (p.e. Mycoplasma pneumoniae, EBV, doença mãos-pés-boca)

Anemia hemolítica aloimune - história de transfusão recente?

• Reação transfusional hemolítica aguda (dentro de 1h após início da transfusão) - febre, dor no flanco, hemoglobinúria, lesão renal aguda, coagulação intravascular disseminada
• Reação transfusional hemolítica tardia (2-10 dias após a transfusão) - febre ligeira, icterícia, anemia hemolítica

Macroangiopática: hemólise valvular (p.e. estenose aórtica, válvulas mecânicas), hemoglobinúria associada a marcha

Microangiopática, sugerida (analiticamente) por anemia hemolítica e trombocitopénia e (clinicamente) por alterações neurológicas inexplicadas (semelhantes a AIT ou AVC) - pode-se dividir em

• Primária
  • Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): dosear ADAMTS13 (não esperar pelo resultado para iniciar tratamento). Realizar plasmaferese.
  • Síndrome hemolítico uremico (SHU): realizar coprocultura para E. coli Enterohemorrágica e Shigella. O tratamento é de suporte e a antibioterapia está contraindicada.
  • Microangiopatia trombótica induzida por fármacos
  • Microangiopatia trombótica mediada pelo complemento
• Secundária
  • Pré-eclâmpsia com critérios de gravidade ou síndrome HELLP
  • Hipertensão maligna: o controlo da hipertensão é o passo mais importante na abordagem inicial
  • Infeções sistémicas (p.e. endocardite infecciosa, VIH, CMC, malária, babesia, aspergilose sistémica)
  • Malignidade
  • Doenças autoimunes (p.e. LES, esclerose sistémica, SAAF)
  • Complicações de transplante de órgão sólido ou células hematopoiéticas (risco advém tanto dos regimes instituídos para ablação medular como pelos fármacos imunossupressores, p.e. inibidores da calcineurina)
  • Défice grave de vitamina B12 (pode ser pertinente o doseamento de homocisteína e ácido metilmalónico)
  • Trombocitopenia induzida pela heparina autoimune

Doentes com anemia de longa data (com ou sem história familiar) ou com ESP com achados clássicos podem ser a favor de anemia hemolíticas hereditárias devido a hemoglobinopatias, defeitos metabólicos ou membranares. 

Padrões clássicos de ESP

• Esquizócitos: sugere púrpura trombocitopenica trombótica ou coagulação intravascular disseminada
• Eritrócitos em gota: sugere envolvimento da medula óssea
• Esferocitose: sugere esferocitose hereditária ou anemia hemolítica autoimune
• Corpos de Heinz e Bite cells: sugere défice G6PD
• Eliptócitos: sugere eliptocitose ou mielodisplasia
• Microrganismos intracelulares visíveis no esfregaço com gota espessa: sugere malária ou babesiose
• Eritrócitos "fantasma" (aspeto transparente/tom mais claro): sugere sépsis por Clostridium
• Acantócitos e células em alvo: sugerem doença hepática crónica
• Células em alvo: sugerem talassemia
• Células em foice: anemia falciforme
• Equinóticos: défice piruvato-cinase

Hemoglobinúria paroxística noturna pode estar associada a pancitopenia e/ou eventos trombóticos em locais pouco vulgares (especialmente em veias abdominais ou seios venosos centrais) com urina escura/acastanhada. O diagnóstico é feito por citometria de fluxo.